【泌尿系统肿瘤系列】肿瘤放射治疗学—子宫内膜癌临床放疗讲解

子宫内膜癌（endometrialcarcinoma）乃是一组发端于子宫内膜的上皮性恶性肿瘤，其中源自子宫内膜腺体的腺癌最为常见。其发病的主要危险因素涵盖：肥胖、未孕与不孕、晚绝经、糖尿病、高血压、多囊卵巢综合征、卵巢肿瘤、外源性雌激素刺激等等。近些年来，其发病率于全球范围内呈上扬态势。

在我国，其发病率位居宫颈癌之后，在女性生殖系统恶性肿瘤中占 20%至 30%。子宫内膜癌大多发生于绝经后的妇女，高发年龄段为 50 至 69 岁。子宫内膜癌的病因并非十分明晰，当下认为或许存在两种发病机制：其一为雌激素依赖型（estrogen-dependent），其形成或许是在无孕激素抗衡的雌激素长期作用之下，致使子宫内膜增生症出现，甚至发生癌变。在临床上，常见于患有无排卵性疾病（诸如无排卵性功血、多囊卵巢综合征）、存在分泌雌激素的肿瘤（例如颗粒细胞瘤、卵泡膜细胞瘤）、长期服用雌激素的绝经后妇女以及长期服用三苯氧胺的妇女。

子宫是位于真骨盆正中平面的一种肌性器官,由子宫峡部分为宫体和宫颈。宫体上部为宫底,有两个角通向输卵管。子宫的表面被腹膜覆盖;宫腔内覆盖着由柱状细胞形成的许多管状腺,称为子宫内膜;子宫壁由子宫肌层构成,它的主要组成为平滑肌纤维。子宫主要由骶韧带和主韧带固定,其他还有圆韧带和阔韧带。主要血供来自于子宫动脉,它环绕子宫走行在峡部注入子宫。子宫淋巴网向两侧沿宫旁汇入宫颈旁淋巴结、闭孔淋巴结,再汇人髂外和下腹淋巴结,随后盆腔淋巴管汇入髂总和腹主动脉旁淋巴结,宫体上段和宫底的淋巴管通过漏斗骨盆和圆韧带直接汇人腹主动脉旁和上腹淋巴结,而从阔韧带到股动脉淋巴结的引流则有其他通路。

子宫内膜癌可以发生在子宫内膜的任何部位,但多发生于官底部及子宫两角处。不同组织学类型的内膜癌肉眼表现无明显区别,其生长方式常为两种:局限型生长和弥漫型生长。

1.弥漫型 累及子宫内膜面积较广,可蔓延至宫颈管内膜。常侵犯子宫肌层,甚至穿透肌层达子宫浆膜层,常伴有出血,坏死。

2.局限型 为较小的孤立病灶,常为早期癌,多见于宫腔底部或宫角部,呈息肉或菜花状,易浸润

肌层。

WHO依据肿瘤的组织学类型将子宫内膜癌分为占大多数的子宫内膜样腺癌和占少数的非子宫内膜样癌,前者是雌激素依赖性肿瘤,通常与子宫内膜增生症相关,后者为非雌激素依赖性,与子宫内膜增

生症无关,包括浆液性子宫内膜癌和透明细胞癌等。1.子宫内膜样腺癌占80%~90%,内膜癌腺体高度异常增生,癌细胞异型明显,核大且分裂活跃,分化差的腺癌腺体少,腺结构消失,呈实性癌块。按腺癌分化程度分为1级(高分化,G)、Ⅱ级(中分化,G,)、Ⅲ级(低分化,G。分级愈高,恶性程度愈高。

2.腺癌伴鳞状上皮分化 腺癌组织中有时含鳞状上皮成分,伴鳞状上皮化生者呈棘腺癌(腺角化癌),伴鳞癌者称鳞腺癌,介于两者之间者呈腺癌伴鳞状上皮不典型增生。

3.浆液性腺癌 又称子宫乳头状浆液性腺痛,占1%~9%。恶性程度高,易有深肌层浸润和腹腔淋巴及远处转移,预后极差,即使无明显肌层浸润,也可能发生腹腔播散。

4.透明细胞癌 多呈实性片状,腺管样或乳头状排列,癌细胞胞浆丰富、透亮,核呈异型性,恶性程度高,易早期转移。

5.其他特殊型包括未分化癌、鳞癌等

多数子宫内膜癌生长缓慢,局限于内膜或在宫腔内,部分特殊病理类型(浆液性乳头状腺癌、鳞腺癌)和低分化癌可发展很快,短期内出现转移。其主要转移途径为直接蔓延、淋巴转移,晚期可有血行转移。1.淋巴转移是最重要的转移途径。当癌累及宫颈深肌层或癌组织分化不良时,易早期发生淋巴转移。转移途径与癌灶生长部位有关:子官底部的淋巴引流是沿卵巢血管走行,因此子宫底部的癌可经阔韧带上部、输卵管、卵巢等转移至腹主动脉旁淋巴结:子官角部的癌可经圆韧带转移至腹股沟淋巴结;子宫下段或侵犯宫颈管的癌可转移至宫旁、髂内及髂总淋巴结等:子官后壁的癌通过子宫骶骨韧带转移至骶前淋巴结:还可通过淋巴引流逆行转移至阴道的前壁和下段。

2.直接蔓延 子宫内膜癌可沿子宫内膜蔓延,向上可沿子宫角波及输卵管,向下可累及子宫颈管阴道,向深层蔓延到子宫肌层和浆膜层。晚期可直接穿透子官浆膜层而种植于盆腹膜、直肠子宫陷凹及大网膜。

3.血行转移 常见转移部位为肺、肝、骨、脑等

（一）症状

阴道出血
超过 80%的患者存在不规则阴道出血状况，主要表现为绝经后的阴道出血。尚未绝经者则可能呈现出月经增多、经期延长或者月经紊乱之态。

阴道排液
通常因肿瘤渗出或继发感染而致，表现为血性液体或浆液性分泌物。若合并感染，则会有脓血性排液，散发恶臭，且可同时伴有阴道出血。

腹部肿块及下腹痛
当子宫增大超出盆腔，或者腹腔存在较大转移灶时，能够触及腹部包块。当宫腔内有积血或积液时，刺激子宫收缩从而产生下腹痛，若合并盆腔感染，亦会出现下腹痛。晚期浸润周边组织或压迫神经，会引发下腹及腰骶部疼痛。

全身症状
晚期会出现贫血、消瘦、恶病质等相应症状。

（二）体征
早期患者的妇科检查可能无异常发现。晚期时会有子宫显著增大，合并宫腔积液时会有明显触痛，宫颈管内偶尔有癌组织脱出，触碰极易出血。当癌灶浸润周围组织时，会出现子宫固定或者在宫旁触及不规则结节状物。

根据病史、症状和详细的检查并进行宫颈活体组织检查可以确诊。

1.一般检查 除一般的系统查体了解身体各系统功能状况外,应仔细检查浅表淋巴结,尤其是锁骨上及腹股沟淋巴结。早期宫颈癌浅表淋巴结转移少见。检查时应注意正常妇女有时亦可触及腹股沟淋巴结。癌转移性淋巴结常表现为淋巴结增大、质硬,进一步发展为多个淋巴结融合、粘连、固定。

2.妇科检查

(1)视诊:包括直接观察外阴和通过阴道窥器观察阴道和宫颈。观察外阴应注意外阴部有无结节或湿疣等病变。观察阴道要注意有无癌侵犯及浸润范围。对宫颈的观察要注意肿瘤的位置、范围、形状、体积及与周围组织的关系。(2)触诊:先杏外阴、阴道及宫颈,注意其质地,有无赘生物,记录病灶的部位、大小、浸润范围、深度,有无接触性出血。然后进行双合诊检查宫体的位置、大小、质地及活动度。之后进行三合诊检查宫旁组织及盆壁情况,了解有无增厚、肿块、结节及压痛等。

3.宫颈刮片细胞学检查是发现早期宫颈癌的重要手段,婚后或有性生活的妇女均应常规做宫颈刮片细胞学检查。目前临床常用检测方法有常规巴氏涂片和液基薄片(thinprep/autocyte)等。

4.碘试验 正常宫颈阴道部鳞状上皮含丰富糖原,碘溶液涂染后呈棕色或深褐色,不能染色区说明该处上皮缺乏糖原,可为炎性或有其他病变区。在碘不着色区行活检,可提高诊断率。

5.阴道镜检查若细胞学检查巴氏分类Ⅲ级以上或TBS法发现鳞状上皮内病变者,应作阴道镜检查。

6.宫颈活检活组织病理检查是诊断宫颈癌最可靠的依据。对宫颈细胞学、阴道镜检查可疑或阳性及对临床表现可疑宫颈癌或宫颈其他疾病不易与宫颈癌鉴别时,均应进行活组织检查。

7.宫颈锥切术适用于宫颈刮片检查多次阳性而宫颈活检阴性者;或宫颈活检为原位癌需确诊者。可采用冷刀切除、环形电刀切除(LEEP)或冷凝电刀切除,切除组织应作连续病理切片检查。

8.其他检查 肿瘤标记物鳞状细胞癌抗原(SCC),CA125,CA199等的检测,可作为宫颈癌治疗前后的监测指标。

9.影像学检查 宫颈癌进行影像学检查有助于补充临床分期的不足,了解病灶局部侵犯和淋巴结转移情况。常规进行盆腔MRI和胸腹增强CT。有条件的情况下推荐进行"FDG-PET-CT 检查。盆腔MRI用于确定官颈病变大小和侵犯范围及盆腔淋巴结转移与否。对放射治疗的照射野设计有很好的参考作用。腹部增强 CT利于判断腹腔淋巴结转移与否,发现肾盂输尿管积水情况。胸部 CT利于判断是否有肺转移和纵隔淋巴结转移。PET-CT用于全身肿瘤状况评估,可早期发现无症状的盆腔和腹主动脉旁转移淋巴结情况以及其他远处转移,对选择正确的治疗方式和正确设计放疗照射范围有益。另外PET-CT的一些参数如肿瘤标准摄取值(SUV),肿瘤代谢体积(MTV)和肿瘤糖酵解体积(TVG)等可作为治疗效果的预测和评估。肾血流图可了解是否有输尿管梗阻及肾排泄功能,用于化疗前评估。

（一）诊断

诊断子宫内膜癌时，需要对患者的病史、临床检查、实验室检查以及病理检查进行全面且综合的分析，以防漏诊或误诊。

病史及临床表现
对于绝经后阴道流血、绝经过渡期月经紊乱，均应先排除内膜癌，之后再按照良性疾病处理。对于具有高危因素的患者，如年老、肥胖、高血压、糖尿病、绝经延迟或不育等，需仔细询问其是否有乳腺癌、子宫内膜癌等家族史，雌激素或三苯氧胺的使用情况，有无子宫内膜增生及多囊卵巢等病史。

妇科检查
早期患者的盆腔检查通常正常，有时宫口可见血性分泌物或液体外溢。随着病情发展，有三分之二的患者会出现不同程度的子宫增大，增大的子宫可平脐，质地可能柔软或者有不均匀之感。

病理检查
是确诊子宫内膜癌最为可靠的手段。分段诊刮（fractional cureage）是最为常用且极具价值的诊断方法。其优点在于能够鉴别子宫内膜癌和宫颈管腺癌，也可明确子宫内膜癌是否累及宫颈管，为制订治疗方案提供依据。分段取内膜首先要估量子宫颈阴道部的长短，然后先刮取颈管内膜，再取子宫内膜，如此可避免子宫内膜污染造成宫颈管病理检查假阳性。对于绝经后阴道流血者，宫颈管搔刮可协助鉴别有无宫颈癌。若超声检查确定宫腔内有明显病变，作宫腔内膜活检也可明确诊断。

超声检查
经阴道超声检查能够了解子宫大小、宫腔形状、宫腔内有无赘生物、子宫内膜厚度、肌层有无浸润及深度，对子宫内膜癌肌层浸润的诊断准确率在 80%以上，为临床诊断及处理提供参考。

宫腔镜检查
不仅可以直接观察宫腔内病灶的大小、部位及形态等，还可在直视下对可疑部位取活检，提高诊断准确率，减少对早期子宫内膜癌的漏诊。

细胞学检查
子宫内膜细胞除经期外，平素不易脱落。一旦脱落，往往会发生退化、变形、溶解等变化，从而难以辨别，所以子宫内膜脱落细胞学检查虽对早期诊断有一定帮助，但准确率偏低。近些年来，采用宫颈吸引涂片、子宫内膜刷、宫腔冲洗等方法，准确率可达 90%，然而操作较为繁杂，即便结果呈阳性也不能作为确诊依据，故而应用价值不高。

影像学检查
腹盆腔增强 CT 能够评估病变范围以及淋巴结有无肿大，但在显示肌层侵犯方面效果欠佳。MRI 可显示子宫内膜增厚或信号异常，提示肿瘤浸润宫壁肌层的深度、宫旁扩散范围、淋巴受累及其他腹盆腔转移灶。PET-CT 在评估肿瘤恶性程度以及发现远处转移方面具有显著优势。

其他检查
血清 CA125、CA199、CEA 及子宫内膜雌、孕激素受体等检测，对于治疗方案的制定、预后判断以及随诊监测等均有所助益。

（二）鉴别诊断
绝经后及围绝经期阴道流血是子宫内膜癌最为常见的症状，因此子宫内膜癌应当与引发阴道流血的各类疾病加以鉴别。

绝经过渡期功血以及月经紊乱
主要表现为经量增多、经期延长以及不规则阴道流血。妇科检查无异常发现，应进行分段诊刮检查以确诊。

老年性阴道炎
主要表现为血性白带，检查时可见阴道黏膜变薄、充血或有出血点、分泌物增多等情况，治疗后可好转，必要时进行影像学检查，必要时通过诊断性刮宫排除子宫内膜癌。

子宫黏膜下肌瘤或内膜息肉
存在月经过多或经期延长的症状，进行超声检查、宫腔镜及分段诊刮可明确诊断。

宫颈管癌、子宫肉瘤及输卵管癌
均可表现为阴道排液增多或不规则流血。宫颈管癌因癌灶位于宫颈管内，宫颈管变粗、变硬或呈桶状；子宫肉瘤可有子宫明显增大、质地柔软；输卵管癌以间歇性阴道排液、阴道流血、下腹隐痛为主要症状，可有附件包块。分段诊刮及超声可协助鉴别诊断。

2009 年，FIGO 对内膜癌的术后病理分期重新予以修订。删除原分期中肿瘤局限于子宫内膜的 IA 期，将其与原 IB 期合并为新 IA 期，肌层侵犯≥1/2 为 IB 期；旧分期中的 IIA 期（宫颈内膜腺体受累）现归为 I 期；盆腔淋巴结转移和腹主动脉旁淋巴结转移分别归为 III C1期和 IIIC2 期；细胞学阳性需单独说明，不改变分期。病理分级不变，依旧用 G₁、G₂、G₃分别代表高、中、低分化。以放射治疗为首选治疗的患者，仍可采用 FIGO 1971 年的临床分期标准。

(一)子宫内膜癌手术-病理分期(FIGO，2009I期 肿瘤局限于子宫体

IA肿瘤浸润深度<1/2 肌层

IB肿瘤浸润深度>1/2肌层

Ⅱ期肿瘤侵犯宫颈间质,但无宫体外蔓延ⅢA期局限和(或)区域扩散

ⅢB癌瘤累及子宫浆膜层和(或)附件

阴道和(或)宫旁受累He

ⅢC癌瘤转移至盆腔和(或)腹主动脉旁淋巴结

ⅢC1 癌瘤转移至盆腔淋巴结

ⅢC2癌瘤转移至腹主动脉旁淋巴结,有/无盆腔淋巴结转移Ⅳ期 肿瘤侵及膀胱和(或)直肠黏膜,和(或)远处转移

ⅣA肿瘤侵及膀胱或直肠黏膜

ⅣB远处转移,包括腹腔内和(或)腹股沟淋巴结转移注:1.仅有宫颈内膜腺体受累被认为是I期,而不是Ⅱ期;2.细胞学检查阳性应单独报告,并没有改变分期;

3.根据腹主动脉旁淋巴结是否受累,将ⅢC期分为ⅢC1,和ⅢC2。

(二)子宫内膜癌临床分期(FIGO1971)

I期 病变局限于宫体

IA子宫腔长度≤8cm

IB子宫腔长度>8cm

Ⅱ期 病变累及宫颈

Ⅲ期病变播散于宫体以外,但不超过真骨盆(阴道、宫旁组织可能受累,但未累及膀胱、直肠)Ⅳ期 病变扩散至真骨盆外,或明显侵犯膀胱或直肠黏膜

ⅣA病变累及邻近器官

ⅣB病变转移至远处器官

1.放射治疗原则 由于根治性放射治疗对子宫内膜癌的疗效不及手术治疗,因此子宫内膜癌选择根治性放射治疗应比宫颈癌慎重,只适用于伴有严重内科并发症、高龄等不宜手术的各期病人或无法手术切除的晚期病人。放射治疗包括腔内照射及外照射两种。腔内放射治疗可单独应用于拒绝手术或有手术禁忌证的Ⅰ期病人,亦可根据病情补充外照射。Ⅳ期病人应根据具体情况给予针对性的姑息性放射治疗,一般仅为体外放射治疗。

(1)子宫内膜样腺癌完全手术分期后放疗:Ⅰ期的治疗术后治疗需结合病人有无高危因素,Ⅰ期高危因素包括年龄大于 60 岁、淋巴脉管间隙浸润、肿瘤大小,子宫下段或宫颈腺体浸润。ⅠA期无高危因素者,G1级术后可观察:G3和G2级可观察或加用阴道内照射。ⅠA期有高危因素者,G1级术后可观察或加用阴道内照射:G2和G3级可观察或加用阴道内照射和(或)盆腔外照射(支持盆腔放疗的证据为2B 级证据)。ⅠB期无高危因素者,G1G2级可观察或加用阴道内照射:G3级可观察或加用阴道内照射和(或)盆腔外照射。ⅠB期有高危因素者,G1G2级可观察或加用阴道内照射和(或)盆腔外照射;IB期G1G2级可盆腔外照射和(或)阴道内照射+化疗。子宫内膜样腺癌完全手术分期后,Ⅱ期的治疗:G3级可行阴道内照射和(或)盆腔外照射;G2级可行阴道内照射加盆腔外照射;G3级可行盆腔外照射+阴道内照射±化疗。子宫内膜样腺癌完全手术分期后,Ⅲ期的治疗:ⅢA,期无论肿瘤分化程度如何都可选择化疗+放疗(盆腔外照射+阴道内照射)。ⅢB期:术后加化疗和(或)放疗。ⅢC:期:术后加化疗+放疗。ⅣA、ⅣB期的治疗:已行减灭术并无肉眼残存病灶或显微镜下腹腔病灶时,行化疗放疗。

(2)子宫内膜样腺癌不全手术分期:是指手术范围不足并可能存在高危因素。ⅠA期,无肌层浸润、G1-2级,术后可观察。ⅠA期,肌层浸润小于50%,G1-2级,可选择先行影像学检查,若影像学检查结果阴性,可选择观察或补充阴道内照射。若影像学检查结果阳性,可考虑行再次手术分期,术后选择观察或补充阴道内照射。对于3级,则需要阴道内照射。ⅠB期需要术后阴道内照射。Ⅱ期术后需要外照射加阴道内照射。特殊类型内膜癌(浆液性癌、透明细胞癌)术后需要放疗和化疗。

2.放疗技术

(1)术后放疗:

目的是对可能潜在的亚临床病灶区域进行预防照射,以提高疗效;对有残留的病灶区域进行照射,以减少复发。放疗方式包括阴道内照射和盆腔外照射。盆腔外照射可采用盆腔箱式四野照射技术,三维适形照射技术或调强放疗技术。调强放疗技术能减少正常组织的照射体积,减少并发症的发生。CTV主要包括阴道残端和上1/2阴道或近端阴道3cm、阴道旁组织、髂总、髂内外、闭孔、骶前(宫颈间质受侵时)。外照射剂量一般给予(45~50.4)Gy/(25~28)次。阴道内照射可以单独应用,也可作为体外照射后的补量治疗。临床上治疗前要先根据病人的病情及术后阴道解剖结构的改变情况来选择合适类型和大小的施源器,常用的有柱状施源器、卵圆体施源器等。照射范围通常为上1/2段阴道或阴道上段3~5em。剂量参考点定义在阴道黏膜下0.5c 或黏膜表面。内照射的剂量分割方式目前尚无统一标准单纯阴道内照射时:7Gyx3次、5Gyx6次,体外照射后补量时:4~6Gyx2~3次。由于多数病人在进行完全分期手术后,小肠位置发生改变,可能坠入盆腔,故进行阴道腔内照射时需要病人口服钡剂后在模拟机下定位,确定阴道残端与小肠的位置关系,避免小肠受到高剂量照射。子宫内膜癌术后,模拟机显示的施源器和小肠的位置。(2)根治性放疗:对不能手术或不适合手术的子宫内膜癌,可行单纯根治性放疗或配合以激素治疗晚期可配合以化疗。治疗前应根据FIGO临床分期确定病变程度。MRI和超声能比较好地估价子宫肌层受侵程度。依据子宫大小,肿瘤病理和病变的扩展情况决定用腔内放疗或加用外照射治疗。通常对于年龄较大,病变较早期和所有的G,G,浅肌层侵犯病灶,建议用单纯腔内放疗;对于深肌层侵犯,低分化G、),肿块型子宫病变和疑有宫外侵犯者要加用外照射。外照射治疗技术与术后放疗相似。内照射的方去与治疗宫颈癌和内膜癌术后放疗均不一样。内照射的目的是使整个子宫均得到均匀的高剂量分布。可选用高剂量率或低剂量率腔内照射,根据子宫的大小和形状选择合适的施源器,一般应用两根有弯度的宫为施源器或单管施源器,参考点的选择目前没有统一标准。一般是根据子宫壁的厚度来确定。应用以MRI或 CT为基础的三维腔内放疗可以获得较好的剂量分布和对正常组织的保护。后装腔内技术的应用可为子宫内膜癌腔内放射治疗提供较理想的剂量分布曲线,因而为提高其疗效创造了有利条件。子宫肌层剂量应争取达到36~50Gy,5~8Gy/次,1~2次/周,分6~8次进行,同时要适当补充阴道腔内照射,以咸少阴道复发。如阴道内有明显的转移灶,局部应按阴道癌治疗。图4-6-8/文末彩色插图4-6-8A.B.C分别显示子宫内膜癌三维腔内放疗的剂量分布图。

子宫内膜癌治疗后需要定期随访。治疗后的第一次随访一般在治疗后4周左右,主要了解病人治疗后的反应和恢复情况。以后每3~4月随访,3年后每6月随访,5年后建议每年随访。随访时检查项目包括常规血液生化,肿瘤标记物特别是 CA125,阴道残端细胞学涂片,超声,选择性进行胸部和腹盆腔CT。子宫内膜癌的淋巴结转移可以不经过盆腔直接转移到腹膜后,因此在随访时需要注意,不要遗漏对腹膜后淋巴结情况的检查。子宫内膜癌病人的总体预后较好。早期病人手术后辅助放疗的阴道残端复发率不超过5%。5年的总的存活率在85%以上,而局部进展期的病人治疗后5年存活率仅为45%~55%。